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测试背景
很多种类的材料(小分子药物、高分子等)具有相对复杂的分子结构，使得其在结晶过程中容易形成多种晶型。不同的晶型具有不同的性质，因此各晶型的含量及纯度分析具有重要的应用价值。在药物研究中，通常会考虑尝试获得单一晶型的产品，或是准确获得各晶型的相对含量，并将其应用于实际的医疗过程中。差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimetry，DSC)常用于产品的晶型分析，通常来说，通过不同的熔融行为(峰型曲线及熔点)，可以对不同的晶型进行定性，并参考获得的熔融峰面积(熔融焓值)，对各晶型在样品中的含量进行计算。
图1展示了一条典型的药物分子测试曲线。卡马西平是目前主流的抗癫痫药物之一，晶型III是其主要存在晶型之一，通常在175~180℃区间内熔融。
使用DSC对卡马西平(晶型III)的样品进行测试。
使用常规分析速率(10℃/min)进行升温，可以看到样品在175℃左右开始熔融。由于卡马西平存在多晶型行为，在晶型III熔融后很快发生重结晶，转化为了热稳定性更高的晶型。
继续升温，在DSC曲线上看到了更高温晶型的熔融。当测试结果为图1所示曲线时，分析人员很难从曲线上直接判定高温区间熔融峰的来源。
也就是说，高温区的熔融峰可能来自于原始形态样品中的高温晶型部分，也可能来自于在加热过程中低温晶型的重结晶，亦或是两者兼有。因此，在相对较慢的升温速率下(10℃/min)，卡马西平样品必然会发生重结晶，导致根据该速率下的DSC测试结果分析这类潜在多晶型样品的晶型信息时，得到的信息准确程度难以保证。
图1 卡马西平(抗癫痫药物)晶型III的DSC曲线，升温速率10℃/min。在升温过程中，晶型III首先熔融(对应于175℃起始的熔融峰)，并在短时间内重结晶为热稳定性更高的晶型(曲线上的放热峰)。继续升温，高温熔融晶型(晶型I)在193℃起始熔融。从峰型判断，在196℃附近(峰值温度)还存在其他晶型。
高速升温DSC测试
图2 DSC 8500(选配96位自动进样器)
图3 功率补偿型小炉体示意图
珀金埃尔默DSC 8500，作为功率补偿型测试原理的双炉体DSC仪器，具有极小尺寸的炉体(图3)。通过对小炉体温度的更精准控制，可以实现高达750℃/min的线性升温，显著提高了热效应的检测灵敏度(图4)，适合于微小热效应检测。
图4 金属铟的DSC测试熔融曲线，分别使用20℃/min(蓝)、50℃/min(红)及100℃/min(绿)速率升温。升温速率更高时，熔融峰峰高增加，峰检测的灵敏度增加。
基于珀金埃尔默小炉体DSC仪器对样品的快速升温测试，对于常规科研/工业生产中的毫克级样品，DSC 8500可以实现目前世界上所有其他DSC设备预设高速加热程序也无法实现的测试效果，包括：
1 样品不需要通过预熔的方式重新成型，而是直接测试，从而保留了原始样品中的晶型信息；
2 通过炉体对样品的立体加热(而非样品坩埚底部加热片对样品的面加热)，使得具有一定体积的样品受热更均匀，从而减小热阻对测试曲线的影响；
3 通过对小炉体的三维温度测量，能够测得常规面测温或者多对热电偶测温模式难以测得的、样品在各个空间方向上与环境的热量交换，从而显著提高了量热测试的准确程度。
基于DSC 8500高速升温的卡马西平晶型测试
晶型的结晶/重结晶是动力学控制的过程，样品可结晶的时间对结晶效果有明显影响。基于此，如果通过快速升温减少由低温晶型熔融起始至高温晶型熔融的时间间隔，就可以抑制低温晶型熔融后的重结晶，从而获得更准确的样品原始状态的晶型信息。
使用DSC 8500在不同升温速率下对卡马西平样品进行测试，升温速率由10℃/min逐渐提高至250℃/min(图5)，可以看到高温晶型的熔融峰面积(190~200℃间)与在低温区间就熔融的晶型III(170~190℃)熔融面积比例随升温速率增加而降低，这意味着低温晶型在加热过程中熔融后，其重结晶行为被显著抑制，在曲线上对应于重结晶放热峰比例的显著减小。
在250℃/min的升温曲线中，甚至没有看到明显的重结晶放热峰。但是需要注意的是，由于熔融峰面积很大，曲线上重结晶峰(放热)是可能被温度区间非常接近的熔融峰(吸热)所抵消的，因此仅根据DSC曲线上重结晶放热过程的消失，是不足以判断样品没有发生重结晶的。
图5 卡马西平样品(晶型III)在不同加热速率下的DSC曲线。样品在190~200℃之间的高温晶型熔融峰比例(与晶型III的低温熔融峰面积比值)随升温速率提高而显著减小，但即使使用250℃/min的加热速率，仍能观察到该熔融峰，无法准确进行晶型纯度判断。
继续提高升温速率，观察高温区的DSC曲线(图6)。
在300℃/min的升温速率下，如预期，看不到重结晶的放热，但仍存在高温晶型的熔融。
随着升温速率提高到400℃/min，高温晶型熔融峰继续显著减小，但曲线上仍能观察到热流线的波动，对高温熔融峰消失的判定仍不足够明确。
在500℃/min的升温速率曲线中，该温度区间曲线足够平滑，可以判定该熔融过程完全消失。
这个结果表明，该卡马西平原始样品中并不真实存在高温晶型，在慢速升温速率(如10℃/min)对应DSC曲线上观察到的高温区间熔融峰完全来自于低温晶型熔融后的重结晶。对于该样品，只有使用500℃/min及以上的临界升温速率，才能真正意义上完全抑制重结晶，以得到真实可靠的晶型分析结果。
图6 使用更高升温速率测试下，高温晶型熔融区间的DSC曲线。升温速率达到500℃/min时，在该温度区间内DSC曲线上没有明显的熔融行为对应，说明在该升温速率下，低温晶型III的重结晶被完全抑制，原始样品中不存在高温晶型，因此可以认定在DSC层面上，该样品是对应晶型III的纯品。
小结
基于DSC 8500小炉体设计的快速、均匀加热及3D量热功能，通过不同升温速率下的DSC曲线研究了某卡马西平样品的晶型特征，并最终在500℃/min的升温速率下完全消除了重结晶对曲线的干扰，从而最终确认该原始样品中并不真实包含高温区间熔融的晶型，其低温晶型(晶型III)的纯度是可以保证的。
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