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公众号：zyzhan
在新药研发中，药物在生物体内如何分布、浓度高低、怎么代谢、是否引发毒性是评估药物的关键问题。传统代谢组学研究方法因匀浆化处理，会丢失化合物的空间信息，而质谱成像技术在无需匀浆化、免标记的前提下，可获取数千个代谢物分子的空间分布，正在成为药物分布、代谢、毒理和药效研究的利器。
本文系统整理了中国医学科学院药物研究所再帕尔·阿不力孜、贺玖明团队(以下简称药物所团队)使用AFADESI-Orbitrap质谱成像技术在新药研发中的应用进展，涵盖药物组织分布与靶向递送、药物空间代谢与机制解析、药物毒理与药效综合评价、空间同位素示踪与代谢网络研究等四大核心场景，质谱成像技术正在重新诠释药物创新。
AFADESI可搭载赛默飞Orbitrap超高分辨质谱全平台
01 药物空间分布与靶向递送
整体成像精准定位靶器官
2019年，中国医学科学院药物研究所再帕尔·阿不力孜教授团队在《Talanta》上发表研究，采用AFADESI-Orbitrap质谱成像技术，对整体大鼠进行成像分析，直观可视化了镇静催眠候选药物YZG-331和YZG-330的全身分布。成像结果显示，两种药物除分布于传统靶器官脑组织外，还明显分布于胃组织，且相对含量存在差异。在此基础上，研究进一步对关键神经递质进行全身成像，发现相同剂量下，YZG-330给药后脑胃GABA比值显著高于YZG-331，证明YZG-330对肠-脑代谢轴有着更强的调控作用，该研究为差向异构体药物的筛选提供了空间代谢组学评价新范式。
DOI：10.1016/j.talanta.2019.04.068
小分子药物修饰与靶向递送评估
2023年，药物所团队在《Journal of Pharmaceutical Analysis》采用AFADESI-Orbitrap质谱成像技术对多种肿瘤组织进行成像分析，精准发现胆碱代谢显著上调这一代谢脆弱性，并据此设计了胆碱修饰的小分子-药物偶联物(SMDC)——紫杉醇前药PTX-R。研究结果显示，PTX-R通过高表达的胆碱转运体(CTL1、OCT1/2)被肿瘤细胞特异性摄取，并经羧酸酯酶激活释放活性紫杉醇，显著提高肿瘤靶向效率，相对靶向效率较脂质体提高50倍，同时大幅降低全身毒性。该研究为基于代谢脆弱性的精准靶向药物设计提供了新策略。
DOI：10.1016/j.jpha.2023.02.010
质谱成像优选最佳剂型
2020年，药物所团队在《Theranostics》结合AFADESI-Orbitrap质谱成像技术和虚拟校准定量方法(VC-QMSI)，比较了同等剂量、同种给药方式下，紫杉醇(PTX)注射剂、脂质体及前药PTX-R在荷瘤小鼠体内的分布差异。定量成像结果显示，PTX注射剂与脂质体均广泛分布于全身多器官，尤其在胃肠道显著蓄积，提示胃肠道可能发生药物副作用；而前药PTX-R及其代谢产生的PTX则主要蓄积于肿瘤组织，健康器官暴露极低，相对靶向效率较脂质体提高约50倍。该研究为制剂处方筛选、剂型优化及靶向递送系统评价提供了精准定量成像策略。
DOI：10.7150/thno.41763
02 药物空间代谢与机制解析
2023年，药物所团队在《Journal of Pharmaceutical Analysis》发文，研究采用AFADESI-Orbitrap质谱成像技术，对3D HepG2球体模型中的抗心律失常药物——胺碘酮(AMI)进行空间代谢组学分析，成像揭示了AMI及15种AMI代谢物的时空分布，同时检测到1100余种内源性代谢物。代谢组学分析显示，药物暴露引起的球体内代谢紊乱主要集中于花生四烯酸和甘油磷脂代谢通路，为阐明AMI肝毒性机制提供了直接证据。此外，研究筛选出8个脂肪酸组成的生物标志物组，与细胞活力高度相关，可有效表征AMI的肝毒性，该研究展示了空间代谢组学在体外药物代谢和毒性评价中的独特价值。
DOI：10.1016/j.jpha.2023.04.007
03 药物毒理与药效综合评价
2024年，药物所团队再次在《Journal of Pharmaceutical Analysis》发表成果，采用AFADESI-Orbitrap与ToF-SIMS双重质谱成像技术结合空间代谢组学，系统评价抗肿瘤候选药物氯化两面针碱(NC)的肾毒性机制。成像结果显示，NC原型药物在肾脏内皮质区特异性蓄积，并精确定位于肾小管上皮；同时鉴定出70余种内源性代谢物发生显著改变，涉及脂质、肉碱、精氨酸及胆碱等多条代谢通路，揭示了肾转运体、代谢酶、线粒体功能障碍及氧化应激在NC肾毒性中的作用，为药物的毒理学评价提供了创新方法体系。
DOI：10.1016/j.jpha.2024.100944
2025年，药物所团队在《Chinese Chemical Letters》将AFADESI-Orbitrap质谱成像与转录组学技术结合，系统评估抗心力衰竭药物缬沙坦与芪参益气滴丸(QDP)对心脏不同微区的代谢调控作用。空间代谢组学揭示了心衰大鼠心脏梗死区、边缘区及非梗死区的显著代谢异质性，涉及三羧酸循环、脂肪酸氧化及氨基酸代谢紊乱。药物干预后，缬沙坦主要改善梗死区代谢，而QDP则更强地调控非梗死区代谢，并纠正了异常的能量代谢通路。研究首次鉴定出CPT1A、PDHB、ACLY和BCAT2四个潜在治疗靶点，研究为评估不同治疗药物的药理作用机制提供了新视角。
DOI：10.1016/j.cclet.2025.110958
04 空间同位素示踪与代谢网络研究
2025年，药物所团队在《Nature Communications》上发表突破性成果，创新整合稳定同位素示踪技术与AFADESI-Orbitrap质谱成像系统，开发了空间同位素深度示踪技术与智能计算工具MSITracer。成像结果显示肝脏利用葡萄糖合成脂质并通过血液循环转运至心脏供能；肾脏和肝脏通过糖异生产生的葡萄糖为脑谷氨酸合成提供碳源；荷瘤状态下，肺组织释放的葡萄糖来源谷氨酰胺成为肿瘤谷氨酸合成的重要来源。该研究揭示了器官间代谢通讯的时空动态，为同位素示踪与质谱成像联合解析体内代谢网络提供了创新范式。
质谱成像构建空间代谢研发新体系
AFADESI?Orbitrap 质谱成像以免标记、高空间分辨、宽覆盖、定量精准的优势，贯穿新药研发从候选筛选、代谢研究、毒理评价、药效评估到制剂优化全链条，正在推动药物研发从 “整体平均” 走向空间精准，成为下一代新药发现的核心支撑技术。
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