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2025年版《中国药典》元素杂质控制思路概览
新版药典对药品元素杂质的管控实现了全面升级，采纳国际协调会议(ICH)Q3D(R2)标准，针对不同药品实施差异化管理。2024年4月，药典委员会发布了《元素杂质通则》的第三版征求意见稿，这一指导原则从非强制性质转变为强制执行的通则文件，对医药行业产生了深远影响。
化药及辅料包材：最新公布的中国药典二部凡例指出，原料药将不再在正文中具体列出元素杂质项目，而是要求药品生产企业依据《元素杂质通则》(0862)制定合适的检验方法，进行风险评估。对于辅料和包装材料中的元素杂质，药典四部也将采取类似的策略。
中药：2024年9月，通则2321《铅、镉、砷、汞、铜测定法药典标准草案公示稿》的出台，进一步加强了对高风险元素杂质检测的管控。通则0212标准草案提议将55种中药材及饮片纳入其中，设定重金属及有害元素的限量标准。此外，在特定品种项下新增艾叶、黄连、川芎等药材的重金属与有害元素检查项，要求按照通则2321执行铅、镉、砷、汞、铜的测定。
在元素形态分析方面，除了《2322元素形态及其价态测定法》规定HPLC与ICPMS联用分析多种元素价态外，在离子色谱通则中，详细描述了电感耦合等离子体质谱仪等多种可以与离子色谱联用的检测器，为后续药物中元素形态分析提供了更多可参考的先进方法。
ICHQ3D《元素杂质指导原则》要点
ICH Q3D 是被世界主流药典认可的关于元素修改控制的指导原则。最新版的Q3D(R2)，以毒理学数据为基础，提出了 24 种元素在表皮、注射、吸入、皮肤和透皮四个给药途径的允许每日暴露量(PDE)。将这24个元素分为3类：1类、2类(2A和2B)、3类。
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ICH Q3D在执行过程中的难点和主要挑战
元素来源的识别和控制：药品产品中的元素杂质可能来自多种来源，包括原材料、生产设备、封闭系统等。准确识别和控制这些来源是一个复杂的过程。
分析方法的选择与验证：多种元素同时测定，且各元素限值要求跨度大，需要考虑样品的前处理、干扰物的消除、检测限和定量限等多个因素。不同的元素可能需要不同的分析方法验证，这增加了方法开发和验证的复杂性。
赛默飞元素分析产品家族
全面应对新版药典法规要求
赛默飞能为药品元素杂质分析提供全面解决方案，满足不同样品元素管控的需求，助力ICH Q3D的全面转化实施。
从左到右分别为：iCE 3500原子吸收光谱仪、 iCAP PRO系列ICP-OES、 iCAP MSX ICPMS
应用实例：
iCAP MSX ICPMS测定注射液中杂质元素
样品制备
生理盐水注射液和葡萄糖注射液两种类型的样品分别稀释或直接上机测试。
仪器参数
表1 ICPMS仪器参数
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标准曲线
本实验选取了ICHQ3D中1和2A类元素进行测定，同时选取了限量较低的Tl元素测定。所测元素应在空白水平、0.5J、1J和2J水平分别校准，其中J为相应元素在目标限值下样品对应的浓度(W/V)，并适当稀释到仪器的工作范围。
表 2 注射液PDE值和限量
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各元素的目标限值列于表2中。按照最大摄入量2L来计算，其中盐水样品前处理稀释10倍,计算出的溶液J值，葡萄糖样品直接进样，计算出的溶液J值。
表3 盐水标准曲线浓度
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表4 葡萄糖标准曲线浓度
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标准工作曲线相关系数
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方法检出限
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准确度实验
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精密度实验
平行取6份样品，加入1J计算相对标准偏差，本实验选取盐水样品，根据方法准则的要求，其偏差需控制在20%以内。
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样品测试结果
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赛默飞色谱质谱已实现了15款产品的国产化，这些国产仪器每天以“中国质量”完成高质量交付，支持客户特色方案应用，赢得业界客户赞誉。
采用赛默飞iCAP MSX ICPMS针对注射液中杂质元素(ICHQ3D 1和2A类)的分析，各元素线性相关系数均大于0.999，精密度小于10%，加标回收率在80%-120%之间，检出限均低于法规的限量要求10倍以上，完全满足ICHQ3D和USP232/233的法规要求。
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